脳卒中や片頭痛に共通した脳全体に拡大する神経興奮の波

脳の主な興奮性の神経連絡はグルタミン酸を介して行われています。しかし、シナプスなどの細胞外のグルタミン酸濃度が過剰になるとむしろ細胞に対して毒性を発揮します。このような過剰な興奮は波状に伝搬し、「Killer wave」などと呼ばれ片頭痛や脳梗塞を増悪させる要因になることがわかってきました。

広島大学プレスリリース：片頭痛の前兆に関与する遺伝子をマウスで発見～片頭痛の病態解明や新たな治療薬の開発に前進～

特に、虚血や低血糖などのストレス下では大脳皮質の興奮性はむしろ高まり、場合によってはその興奮の高まりが波のように三次元的に広がっていく拡延性脱分極という現象が急激に注目を集めています。

実際、最近の多くのヒト機能画像研究が片頭痛や脳卒中・脳外傷の患者の大脳皮質で拡延性脱分極を観察したと報告しています。さらに悪い事に拡延性脱分極は繰り返し引き起こされ、例えば脳外傷では拡延性脱分極が繰り返されるほど予後が不良になる傾向があるようです。

これは、おそらく拡延性脱分極により大脳皮質細胞が必要とするエネルギー需要と虚血や低血糖などにより減少したエネルギー供給のミスマッチにより細胞死を起こす領域が拡大するためと考えられます。このような状況を改善するためには、拡延性脱分極を抑える新たな治療法の確立が急務です。

この問題に挑戦するため、マウスやゼブラフィッシュをモデルとして研究を進めています。

＜研究成果１: 拡延性脱分極の起きやすさを決めるのは神経細胞？グリア細胞？＞　

グリア細胞の一種アストロサイトが拡延性脱分極への感受性を制御していることを明らかにしました。通常、アストロサイトは細胞外のグルタミン酸を細胞内へ輸送体を使って運び込むことにより細胞外グルタミン酸濃度を低濃度に抑えています。我々が最近開発したグルタミン酸輸送体GLT-1のノックアウトマウスは大脳皮質の興奮性が病的に高まり、拡延性脱分極に対する感受性が低くなっていました。グリア細胞のグルタミン酸輸送能を高める治療法を開発する事で拡延性脱分極の頻度を抑え、ひいては頭痛の予防や脳卒中の予後改善につながる可能性を示唆しています。

Aizawa H, Sun W, Sugiyama K, Itou Y, Aida T, Cui W, Toyoda S, Terai H, Yanagisawa M, Tanaka K. Glial glutamate transporter GLT-1 determines susceptibility to spreading depression in the mouse cerebral cortex. Glia. 2020 Dec;68(12):2631-2642. [FullText]

＜研究成果２：　拡延性脱分極の研究を加速する新しい実験系の開発＞　

薬剤スクリーニングに適したモデル動物ゼブラフィッシュの脳で拡延性脱分極を再現することに成功しました。このことで、神経活動を指標として拡延性脱分極を抑える候補薬を調べていきます。

Terai H, Gwedela MNV, Kawakami K, Aizawa H. Electrophysiological and pharmacological characterization of spreading depolarization in the adult zebrafish tectum. J Neurophysiol. 2021 Dec 1;126(6):1934-1942. [FullText]

＜研究成果3：　拡延性脱分極における興奮性細胞と抑制性細胞の動態＞　

マウス大脳皮質を電気生理学による詳細に調べたところ、抑制性神経細胞の一部が興奮性細胞や他の細胞種に先行して活性化し、拡延性脱分極をリードしていることを発見しました。意外なことに抑制性細胞の活動異常が拡延性脱分極を引き起こすかもしれません。これらの細胞は特に大脳皮質第３層及び第４層で活性化していることも明らかとなりました。今後、どの場所のどのタイプの細胞が拡延性脱分極への脆弱性を決めるかを調べ、片頭痛や脳卒中、脳外傷などの病態解明に迫ります。

Handa T, Zhang Q, Ma Z, Aizawa H. Cell type-specific contribution to the initiation of cortical spreading depolarization in the mouse. Biochem Biophys Res Comm. 2025 751:151428 [FullText]